Około 10% pacjentów z boreliozą, przeleczonych rekomendowaną antybiotykoterapią skarży się na długotrwałe bóle mięśni i stawów oraz zaburzenia pamięci i koncentracji. Jest to tzw. zespół po chorobie z Lyme (ZCHL). Zamiennie używany jest termin – zespół po przeleczonej chorobie z Lyme. Patogeneza tego zespołu jest kontrowersyjna. Hipoteza, że pacjenci z ZCHL mogą mieć przetrwałe zakażenie krętkiem Borrelia burgdorferi po zakończeniu leczenia antybiotykiem jest trudna do zaakceptowania. Prospektywne, podwójnie ślepe badania zaprzeczają tej opinii. Także ostatnio opublikowana praca z zastosowaniem ksenodiagnostyki w badaniu ZCHL wspiera pogląd, że ZCHL ma prawdopodobnie podłoże autoimmunologiczne. Długoterminowa antybiotykoterapia nie jest uprawniona u pacjentów z ZCHL, gdyż nie zostały udowodnione korzyści z niej wynikające. Jest ona natomiast obarczona ryzykiem objawów ubocznych. Większość pacjentów z ZCHL z czasem pozbywa się uciążliwych objawów, chociaż proces zdrowienia może trwać miesiącami.